香港城市大学研究团队近期在果糖代谢与肝癌领域取得关键突破，完整阐明了果糖在ALDOB缺失型肝癌中的抑癌分子机制，相关成果发表于国际学术期刊《SignalTransductionandTargetedTherapy》，为肝癌的代谢靶向治疗提供了全新的理论依据。

　　该研究由港城大生物医学院生物医学科学系尹慧勇教授、董氏生物医学中心仲珊珊助理教授领衔，论文题为《果糖1-磷酸抑制甘露糖磷酸异构酶以抑制肝细胞癌》。

　　研究团队首先锁定了肝癌进展中的特征性代谢改变：随着病情发展，肝癌细胞内负责果糖分解的关键基因ALDOB（果糖-1,6-二磷酸醛缩酶B）表达会逐步下调，且下调幅度与时间均早于GLUT2、KHK等其他果糖代谢相关基因。这一变化导致肝癌细胞保留了果糖摄取与初步磷酸化的能力，却无法完成后续的分解代谢，形成了肝癌特有的代谢缺陷表型。

　　基于这一发现，团队构建了肝脏特异性ALDOB敲除的肝癌小鼠模型，通过10%果糖饮水干预验证该代谢缺陷的功能影响。实验结果显示，ALDOB缺失小鼠的肿瘤形成与生长受到果糖的显著抑制，而正常基因型小鼠的肿瘤未受果糖明显影响，证实果糖的抑癌作用严格依赖ALDOB缺失这一代谢背景。

　　团队进一步深入解析分子机制，锁定了核心中间产物——果糖1-磷酸（F1P）。由于ALDOB是分解F1P的关键酶，基因缺失直接导致F1P在肝癌细胞内大量累积。研究证实，累积的F1P可直接靶向结合甘露糖磷酸异构酶（MPI），特异性抑制其酶活性。MPI是调控细胞蛋白质N-糖基化修饰的核心酶，其功能受阻会造成细胞内蛋白质糖基化异常，进而引发内质网应激反应，最终启动癌细胞的凋亡程序。

　　为确认这一结合机制，研究团队通过分子对接模拟与分子动力学实验，明确了F1P结合于MPI蛋白的Arg295氨基酸位点，从原子层面解释了抑制作用的原理。同时，团队通过补充甘露糖的回补实验，直接绕过MPI催化的代谢步骤，成功逆转了果糖对肿瘤的抑制效果，从功能层面验证了MPI是该抑癌通路的核心枢纽。此外，团队在人类临床肝癌组织样本中检测到一致的代谢特征，证明该机制并非小鼠模型特有，同样适用于人类肝癌。

　　研究指出，MPI在肝癌等多种肿瘤中普遍高表达，是极具潜力的抗肿瘤靶点。基于这一靶点，团队从2000余种FDA获批或处于临床试验阶段的药物中筛选得到依布硒，其可模拟F1P的作用抑制MPI，在小鼠体内同样发挥肝癌抑制效果，且与索拉非尼联用可产生协同增效作用。

　　尹慧勇教授表示，过往果糖与肝癌的研究结论存在分歧，本质是忽略了肿瘤代谢状态的差异。肝癌细胞丢失果糖分解能力，原本是代谢重塑、获取生长优势的方式，但在果糖摄入的条件下，这一特征反而成为可被利用的治疗弱点。这项研究完整揭示了从代谢缺陷到癌细胞凋亡的完整通路，为肝癌代谢治疗奠定了核心机制基础。

　　该研究完整打通了“果糖摄入—F1P累积—MPI抑制—内质网应激—癌细胞凋亡”的调控链条，不仅解释了果糖与肝癌关系的长期学术争议，更建立了全新的肝癌代谢治疗理论框架，为后续靶向药物开发与临床转化提供了坚实的机制支撑。